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Investigación clínica e informes de comparación de candesartán, Enalapril, y su combinación en la insuficiencia cardíaca congestiva aleatorizado Evaluación de Estrategias para la disfunción ventricular izquierda (RESOLVD) Estudio piloto: El piloto RESOLVD Comité investigadores del estudio de Escritura R. S. McKelvie. MD, PhD S. Yusuf. MBBS, DPhil D. Pericak. MMath A. Avezum. MD R. J. Burns. MD J. Probstfield. MD R. T. Tsuyuki. Farmacia, MSc M. White. MD J. Rouleau. MD R. Latini. MD A. Maggioni. MD J. Young. MD J. Pogue. MA, MSc De Hamilton División de Ciencias de la Salud CorporationGeneral, y la Universidad de McMaster, Hamilton, Ontario, Canadá (RSMSYDPJ Pogue) Dante Pazzanese Instituto de Cardiología, Sao Paulo, Brasil (AA) División HospitalWestern Toronto, Toronto, Ontario, Canadá (RJB) Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, Washington (J. Probstfield) Universidad de Hospitales de Alberta, Edmonton, Alberta, Canadá (RTT) Instituto del corazón de Montreal, Montreal, Quebec, Canadá (MWJR) Istituto di Investigación Farmacológica Mario Negri, Milano, Italia (RLAM) y The Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio (JY) Correspondencia a Dr RS McKelvie, Colaboración Cardiovascular Canadiense Oficina de Proyectos, el Hospital General de Hamilton, 237 Barton St E, Hamilton, Ontario L8L 2X2, Canadá. E-mail mckelrob hamcivhos. on. ca Resumen Antecedentes Se investigaron los efectos de candesartán (un antagonista de la angiotensina II) por sí sola, enalapril solo, y su combinación sobre la tolerancia al ejercicio, función ventricular, la calidad de vida (QOL), neurohormonas y tolerabilidad en la insuficiencia cardíaca congestiva (CHF). Métodos y resultados Setecientos sesenta y ocho pacientes en clase funcional de la New York Heart Association (NYHA-FC) II a IV con fracción de eyección (FE) 0,01) en comparación con candesartán (4.43.8 pmol / l) y enalapril solo (4.05.0 pmol / L). Conclusiones candesartán solo fue tan eficaz, seguro y tolerable como enalapril. La combinación de candesartán y enalapril era más beneficioso para la prevención de la remodelación ventricular izquierda que cualquiera de candesartán o enalapril solo. Introducción convertidora de la angiotensina inhibidores de la enzima (IECA) reducen la angiotensina II (Ang II), los niveles de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca (ICC). 1 2 A pesar del tratamiento con IECA, Ang II aumenta a través de vías alternativas, mientras que las tasas de eventos se mantienen altos. 1 2 3 4 bloqueadores de Ang II (BRA) pueden ser superiores a los IECA mediante el bloqueo de Ang II a partir de todas las fuentes sin los efectos secundarios que se cree que debido a las acciones no específicos de los IECA. 4 La evidencia sugiere que algunos de los beneficios de tratamiento IECA se derivan de los elevados niveles de bradiquinina. 5 La combinación de tratamiento con IECA y ARA II puede tener acciones aditivos. La evaluación aleatoria de Estrategias para la disfunción ventricular izquierda (RESOLVD) estudio piloto comparó los efectos de candesartán, enalapril, y su combinación sobre el rendimiento del ejercicio, función ventricular, la calidad de vida (QOL), neurohormonas, y la tolerabilidad. 6 Un objetivo secundario era determinar la dosis óptima de candesartán para un estudio más amplio. Métodos Diseño Se trata de un estudio multicéntrico, doble ciego, placebo controlado aleatorizado en paralelo, 6 de candesartán solo, candesartán, más enalapril o enalapril solo durante 43 semanas. Después de 19 semanas, los pacientes elegibles fueron asignados al azar al metoprolol o placebo en un diseño factorial parcial de estos datos se presentarán en una fecha posterior. No hay interacciones sistemáticas se produjeron a través de los resultados entre el uso de metoprolol con candesartán, candesartán, más enalapril o enalapril, por lo tanto, se presentan los resultados globales. El estudio recibió la aprobación de la junta de revisión institucional local y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. Los pacientes con la población de la NYHA clase funcional (NYHA-FC) II, III o IV CHF, fueron reportados previamente los criterios de exclusión de 6 minutos a pie (6MWD). 6 Puesta en Funcionamiento / Elegibilidad de ejecución en tres fases incluido en 1 semana: enalapril 2,5 mg dos veces al día más placebo candesartán enalapril 2,5 mg dos veces al día más candesartán 2 mg al día y enalapril 2,5 mg dos veces al día más placebo candesartán. La tercera semana, duplicar 6MWD y se midieron los niveles de neurohormonas, y se realizó la angiografía con radionúclidos (Figura 1). La aleatorización / seguimiento de los pacientes recibieron ya sea solos candesartán, candesartán, más enalapril o enalapril solo. los pacientes fueron asignados al azar candesartán además a 4, 8, o 16 mg al día. Los pacientes de la terapia de combinación recibieron candesartán en cada 4 u 8 mg al día más enalapril 10 mg dos veces al día. Enalapril pacientes recibieron enalapril 10 mg dos veces al día. Los medicamentos se titularon ciegamente al alza durante 4 a 6 semanas. Se dejó valoración por retroceso. Los seguimientos fueron quincenales durante el período de incremento de dosis y con menor frecuencia a partir de entonces. Puntos finales Los puntos finales incluyeron el cambio en 6MWD, EF, los volúmenes ventriculares, las neurohormonas, la calidad de vida, y la NYHA-FC en las semanas 17 o 18 y 43. Tolerancia y se documentaron los eventos adversos y clínicos, con eventos adversos graves revisados ​​centralmente. pruebas 6MWD se realizaron por duplicado. EF, volúmenes telesistólico (VTS) telediastólica (EDV), y se midieron mediante angiografía con radionúclidos. 6 norepinefrina, epinefrina, renina, Ang II, aldosterona, endotelina-I, N-terminal proatrial péptido natriurético (pro-ANP) y péptido natriurético cerebral (BNP) se midieron en 677 pacientes. 6 El cuestionario Minnesota Living With Heart Failure se utilizó para evaluar la calidad de vida. 7 Monitoreo de un Comité de Seguridad y eficacia de Vigilancia Exterior (ESEMC) revisó los datos acumulados. Debido a que este fue un estudio piloto que no fue diseñado para evaluar la mortalidad y la morbilidad, no hubo exámenes predeterminadas de los datos o límites para detener el ensayo. El 12 de junio de 1997, la ESEMC observó que la mortalidad fue de 6,1 para el grupo que recibió candesartán solo (4 mg 6,3, 8 mg 6,5 y 16 mg 5.5), 8.7 para los que recibieron candesartán más enalapril (4 mg más 20 mg de 6,1 a 8 mg más 20 mg 11,4), y 3,7 para los que recibieron enalapril solo (3 vías comparación grupo P 0,15). el diagnóstico de ICC fueron 10,7 solas con candesartán (4 mg 8,1, 8 mg 16,7, 7,3 y 16 mg), 7,2 con candesartán más enalapril (4 mg más 20 mg de 8,5 a 8 mg más 20 mg 6,0), y 3,7 con enalapril solo (3- comparación de grupos manera P 0,048). Mortalidad más CHF tasas de hospitalización fueron 14,6 por candesartán solo (4 mg 13,5, 8 mg 18,5, y 16 mg 11.9), 15.1 por candesartán más enalapril (4 mg más 20 mg 13,9 8 mg más 20 mg 16,2), y 6.4 para enalapril solo (3 vías comparación grupo P 0,058). El ESEMC expresó su preocupación por el uso de candesartán. El comité ejecutivo estudio revisado estos datos y RESOLVD adicionales, así como los datos de otros ensayos ARB, y no compartía las opiniones de la ESEMC (datos dentro RESOLVD eran internamente inconsistente, sin un aumento relacionado con la dosis en los efectos adversos) respecto a la seguridad y la eficacia de candesartán. La baja tasa de eventos observada en los pacientes en el grupo de enalapril del estudio fue mucho menor que señaló con anterioridad, había una falta de datos de apoyo de los ensayos de otros ARA II, y los datos de candesartán no publicados en Astra (el patrocinador del presente estudio) fueron unconcerning . Sin embargo, el estudio se terminó 6 semanas antes de tiempo. En ese momento, 695 pacientes (90) habían completado todas las visitas, y para los pacientes restantes, la terminación ocurrido dentro de los 10 días. Aproximadamente 9 de los pacientes tuvieron un seguimiento acortada por una media de 16 días, y 1 no se sometieron a evaluaciones finales. Los análisis ANOVA de medidas repetidas (es decir, la línea de base, la semana 17 o 18, y la semana 43) se llevó a cabo a través de los 3 grupos principales, seguidos en su caso mediante un test post hoc de Tukey. efecto de la dosis se probó en segundo lugar (6) grupos por ANOVA de medidas repetidas. Este análisis fue exploratorio, y por lo tanto no se realizaron ajustes a los valores de probabilidad para los 2 grupos de comparaciones (3 y 6 grupos). El punto final primario de seguridad fue la combinación de efectos adversos (disfunción renal, hipotensión sintomática, o los efectos que provocan la interrupción del tratamiento del estudio) y la tolerabilidad. Los eventos clínicos para los pacientes que tomaban enalapril, candesartán, candesartán y enalapril además se analizaron mediante la prueba 2 a través de 3 grupos. Los resultados se presentan como MedioE menos que se especifique lo contrario. Resultados Ochocientos noventa y nueve pacientes entraron en la fase de ejecución en el, con 768 asignados al azar. Una violación del protocolo se produjo, y el comité ejecutivo (cegado al tratamiento) excluyó este paciente. Menos pacientes en los grupos de candesartán y candesartán-plus-enalapril que en el grupo de enalapril estaban recibiendo bloqueadores de otro modo, los grupos fueron similares (Tabla 1). Más de 90 de los pacientes recibieron tratamiento IECA antes del ingreso al estudio. A las 18 y 43 semanas, el 80 de medicación del estudio, sin diferencias (p = NS) entre los grupos. Línea de base 6MWD era de 3795 m para candesartán, candesartán 3865 m para más enalapril, y 3748 m para los pacientes enalapril. No hubo cambios significativos para candesartán (3906 m), candesartán, más enalapril (3856 m), o pacientes enalapril (38711 m) durante el período de estudio de 43 semanas. Función ventricular más de 43 semanas, se observó una tendencia hacia un aumento de la FE de candesartán más enalapril en comparación con los pacientes con candesartán o enalapril (p = NS), que fue más prominente en 43 semanas con la dosis más alta de candesartán más enalapril (Figura 2). A cambio de la FE, EDV y ESV a las 17 y 43 semanas de candesartán (), candesartán, más enalapril (), y enalapril (). P 0,01 en comparación con enalapril. EDV línea de base era de 2607 ml de candesartán, candesartán 2526 ml para más enalapril y 25511 ml para los pacientes enalapril. Hubo una diferencia entre los grupos (P 0,01) en aumento de EDV con el tiempo (P 0,007), con los pacientes candesartán y enalapril que muestran aumentos (figura 2A). No hubo interacción dosis por hora de los 6 grupos (P 0,12) (Figura 2B). ESV línea de base era de 1966 ml de candesartán de 1886 ml de candesartán más enalapril y 19210 ml para los pacientes enalapril. Hubo una diferencia entre los grupos (P 0,01) en ESV, mientras que los que recibieron 4 mg de candesartán más enalapril tenían un efecto intermedio (p = NS) en comparación con los pacientes que sólo recibieron enalapril, que mostraron un aumento en 43 semanas (Figura 2B). los niveles de neurohormonas renina aumentó, con el menor aumento que ocurre con el uso de candesartán (Tabla 2). Línea de base Ang II fue 30.51.2 pg / ml para candesartán, 28.51.3 pg / ml para candesartán más enalapril, y 27.32.0 pg / ml para los pacientes enalapril. En comparación con el uso de enalapril, Ang II aumentó notablemente con el uso de candesartán y menos con la terapia de combinación (Figura 3A). Se observó un efecto de dosis en pacientes candesartán, con 16 mg que producen el mayor aumento (Figura 3B). aldosterona basal fue 129.86.5 pg / ml para candesartán, 114.36.1 pg / ml para candesartán más enalapril, y 131.915.3 pg / ml para los pacientes enalapril. Se observó la disminución de la aldosterona a las 17 semanas para los pacientes que tomaban ambos candesartán y enalapril fue mayor (P 0,01) entre los pacientes que toman 8 mg de candesartán más enalapril (Figura 3B). Los cambios en los niveles de endotelina fueron similares entre los 3 grupos (tabla 2). A, cambios en la Ang II, aldosterona, y BNP a los 17 y 43 semanas para candesartan (), candesartan más enalapril (), y enalapril (). Los análisis estadísticos realizados sobre los valores transformados logarítmicamente. P 0,01 en comparación con enalapril. Los análisis estadísticos realizados sobre los valores transformados logarítmicamente. Discusión RESOLVD es el primer estudio que compara un ARA solo (candesartán) con la combinación de un BRA más un IECA (enalapril) y un IECA sola en pacientes con ICC. No se dieron 2 conclusiones principales. En primer lugar, candesartan tuvo un efecto similar al de enalapril en 6MWD, la función ventricular, NYHA-FC, y la calidad de vida. Aunque no hubo un aumento de la Ang II con el uso de candesartán, el impacto sobre la aldosterona era similar a la de enalapril. Ambos fármacos parecen estar igualmente bien tolerado. En segundo lugar, candesartan más enalapril fue bien tolerado, además de ser más eficaz en la prevención de la dilatación ventricular izquierda y la supresión de aldosterona y BNP. Que candesartán y enalapril se observa que tienen efectos similares es consistente con estudios anteriores 8 9 que observaron diferencias significativas entre losartan y enalapril en sus efectos sobre 6MWD, síntomas, evaluación de laboratorio, los niveles de norepinefrina, o niveles de ANP N-terminales. La evaluación de Losartan en el Estudio de edad avanzada (ELITE) 10 no encontró diferencias en la función renal, la muerte, la hospitalización por ICC, o la NYHA-FC entre los pacientes que usan losartán y los que utilizan el captopril. Es importante destacar que nuestros resultados demostraron que además de candesartán enalapril puede ser más beneficioso que cualquier fármaco solo. Existen pocos datos en relación con dicha terapia de combinación CHF. Hamroff et al 11 encontraron que la adición de losartán al tratamiento para pacientes que ya toman un IECA produjo una disminución de 15 mmHg en la presión arterial sistólica, sin impacto en las concentraciones de creatinina o potasio. En un modelo porcino de la rápida CHF estimulación auricular, benazeprilato más valsartán mejoró el gasto cardiaco, la fracción de acortamiento, la presión capilar pulmonar, y el estrés de la pared, con caídas en más de aldosterona por el uso de cualquiera de los fármacos solos. 12 La ausencia de un aumento significativo en la activación neurohormonal y la similitud de las concentraciones de neurohormonas en grupos candesartán en comparación con los grupos de enalapril en RESOLVD es importante, porque el deterioro del estado clínico puede estar relacionada con la activación neurohormonal. Se obtuvieron 13 14 mediciones basales de neurohormonas mientras que los pacientes estaban recibiendo enalapril 5 mg al día. Los cambios en las neurohormonas son consistentes con otros estudios que analizan los IECAs o ARA II en la ICC. 8 14 15 16 Estos estudios demostraron efectos similares en la mayoría de las medidas, a excepción de Ang II. En el presente estudio, además de candesartán enalapril produjo la mayor disminución de la aldosterona a las 17 y 43 semanas, y el mayor aumento de la renina, lo que indica un bloqueo más completo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Esto sugiere que los mecanismos por los cuales IECA y BRA bloquean el eje del sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden ser independientes y complementarios. El presente estudio apoya que la más favorable de las 6 dosis del fármaco fue la combinación de 8 mg de candesartán con 20 mg de enalapril. Eventos clínicos muerte, hospitalización por ICC, cualquier hospitalización, y sus grupos no fueron significativamente diferentes entre los 3 grupos. La tasa de mortalidad de 3,7 que se encuentra en los pacientes que tomaban enalapril más de 43 semanas fue mucho menor que la encontrada en los pacientes que tomaban enalapril en un gran ensayo. 2 En el presente estudio, sólo había 109 pacientes en el grupo que recibió enalapril solo, y por lo tanto, había una considerable incertidumbre con respecto a las tasas de mortalidad (IC del 95 de las tasas variaron de 0,2 a la 7.2). Dos o 3 muertes adicionales en el grupo de enalapril sería anular las diferencias aparentes. Por lo tanto, los datos RESOLVD no deben ser consideradas como fiables en la estimación de los efectos de candesartán cilexetilo o más enalapril frente enalapril solo en los resultados clínicos. La falta de fiabilidad de los pequeños números se ilustra además por los resultados contradictorios de 2 ensayos de losartán en comparación con un IECA. En ELITE, 10 hubo una tasa de mortalidad más baja (no es un punto final especificado previamente) con losartán que con captopril (4,8 frente a 8,7), mientras que en otro ensayo, 9 esta tendencia se invirtió. Estos datos sugieren que los resultados basados ​​en pocos eventos clínicos deben ser interpretados con precaución. Los resultados alternativos utilizados en el presente ensayo son útiles en la comprensión de los mecanismos fisiológicos de los efectos del fármaco. No se puede predecir de forma fiable los efectos clínicos netos, pero sí proporcionan una guía útil para los estudios más grandes y definitivos que evalúan los efectos de los ARA II en los resultados clínicos. La coherencia de nuestros datos sobre los niveles neurohormonales favorables y la función ventricular con el uso de candesartán más enalapril sugiere que los BRA pueden añadir a los efectos de los IECA en CHF. Conclusiones El presente estudio demostró que candesartán fue tan eficaz, seguro y tolerable como enalapril en pacientes con ICC sintomática. La combinación de candesartán y enalapril parece ser más beneficioso para la prevención de la dilatación ventricular izquierda y la supresión de la activación neurohormonal que cualquiera de candesartán o enalapril solo. Por lo tanto, sería conveniente diseñar ensayos más amplios para evaluar los efectos de la terapia combinada sobre los principales resultados clínicos.