Combivir 19

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SIDA Lamivudina Base de Datos de Información de Drogas / contenido Varias etiquetas de los medicamentos aprobados por la FDA Zidovudina Patente manual puede ser encontrada para Combivir. info SIDA ofrece la etiqueta del medicamento siguiente únicamente como un ejemplo de las etiquetas disponibles para Combivir. La inclusión o ausencia de una etiqueta del fármaco en el sitio de información del SIDA no implica la aprobación o la falta de información por el SIDA. Buscar DrugsFDA acceder a más información sobre Combivir, incluyendo etiquetas de los medicamentos adicionales y cualquier equivalentes genéricos. Secciones de la FDA etiqueta del medicamento Estos puntos destacados no incluyen toda la información necesaria para Combivir, con seguridad y eficacia. Ver ficha técnica completa de Combivir. Combivir (lamivudina y zidovudina) tabletas de aprobación inicial de Estados Unidos: 1997 ADVERTENCIA: La toxicidad hematológica, miopatía, acidosis láctica y hepatomegalia severa y las exacerbaciones de la hepatitis B Ver ficha técnica completa de caja advertencia de toxicidad hematológica completa, incluyendo neutropenia y anemia se ha asociado con la uso de zidovudina, un componente de Combivir (5.1) miopatía sintomática asociada con el uso prolongado de zidovudina. (5.2) de acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos. (5.3) Las exacerbaciones de la hepatitis B exacerbaciones agudas graves de hepatitis B han sido reportados en pacientes que están coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) y han interrumpido la lamivudina, un componente de Combivir. Vigilar estrechamente la función hepática en estos pacientes y, en su caso, iniciar el tratamiento contra la hepatitis B. (5.4) RECIENTE grandes cambios INDICACIONES Y USO Dosis y formas de administración farmacéuticas y concentraciones Contraindicaciones Advertencias y Precauciones No debe tomarse administrar con otros productos o lamivudina zidovudinecontaining o productos emtricitabinecontaining. (5.5) descompensación hepática, algunas de ellas mortales, se ha producido en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que reciben terapia antirretroviral de combinación e interferón alfa con / sin ribavirina. Suspender el Combivir porque médicamente adecuado y considerar la reducción de la dosis o suspensión de interferón alfa, ribavirina, o ambos. (5.6) de exacerbación de anemia se ha informado en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que recibieron ribavirina y zidovudina. No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y zidovudina. (5.6) Pancreatitis: Usar con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o de otros factores de riesgo significativos para la pancreatitis. Se suspenderá el tratamiento según el criterio clínico. (5.7) Síndrome de reconstitución inmune y redistribución / acumulación de grasa corporal han sido reportados en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada (5.8. 5.9). Reacciones adversas más comúnmente reacciones adversas (incidencia mayor que o igual a 15) en los ensayos clínicos de la combinación de lamivudina y zidovudina fueron dolor de cabeza, náuseas, malestar y fatiga, signos y síntomas nasales, diarrea y tos. (6.1) Para reportar sospechas de reacciones adversas en contacto con ViiV Healthcare al 1-877-844-8872 o la FDA al 1-800-FDA-1088 o www. fda. gov/medwatch. Interacciones con otros medicamentos Uso en poblaciones específicas información completa de prescripción ADVERTENCIA: HEMATOLÓGICA TOXICIDAD, miopatía, LÁCTICAS la acidosis y hepatomegalia severa, y las exacerbaciones de la hepatitis B Zidovudina, un componente de Combivir (lamivudina y zidovudina) tabletas, se ha asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y severa la anemia, especialmente en pacientes con avanzada Virus de Inmunodeficiencia humana (VIH-1) enfermedad ver Advertencias y precauciones (5.1). El uso prolongado de zidovudina se ha asociado con miopatía sintomática véase Advertencias y precauciones (5.2). La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos solos o en combinación, incluyendo lamivudina, zidovudina, y otros antirretrovirales. Suspender el Combivir si los hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada ocurren ver Advertencias y precauciones (5.3). Las exacerbaciones de la hepatitis B exacerbaciones agudas graves de hepatitis B han sido reportados en pacientes que están coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB) y el VIH-1 y han interrumpido la lamivudina, que es un componente de Combivir. La función hepática debe ser monitoreado de cerca, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses en los pacientes que abandonan el Combivir y están coinfectados por el VIH-1 y VHB. En su caso, la iniciación de la terapia anti-hepatitis B puede estar justificada ver Advertencias y Precauciones (5.4). 1 INDICACIONES Y USO Combivir una combinación de análogos de nucleósidos 2, está indicado en combinación con otros antirretrovirales para el tratamiento de la inmunodeficiencia humana de tipo 1 (VIH-1) infección. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis recomendada para adultos y adolescentes La dosis de Combivir recomendada en adultos y adolescentes con un peso superior o igual a 30 kg HIV1infected es de 1 comprimido (que contiene 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina) toma por vía oral dos veces al día. 2.2 Dosis recomendada para pacientes pediátricos La dosis recomendada de Combivir comprimidos obtenidos en los pacientes pediátricos que pesen mayor que o igual a 30 kg y para los que una forma de dosificación oral sólida es adecuada es de 1 comprimido administrado por vía oral dos veces al día. Antes de recetar tabletas de Combivir, los niños deben ser evaluados por su capacidad para tragar los comprimidos. Si un niño no es capaz de tragar un comprimido de Combivir, las formulaciones orales líquidas deben ser prescritos: Epivir (lamivudina) Solución oral y RETROVIR jarabe (zidovudina). 2.3 No se recomienda debido a la falta de ajuste de la dosis Debido a Combivir es una tableta fixeddose y no se puede ajustar la dosis, Combivir no se recomienda para: pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg ver Uso en poblaciones específicas (8.4). pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto ver Uso en poblaciones específicas (8.6). pacientes con insuficiencia hepática ver Uso en poblaciones específicas (8.7). Los pacientes que experimentan reacciones adversas doselimiting. Las formulaciones orales líquidas y sólidas de los componentes individuales de Combivir están disponibles para estas poblaciones. 3 FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES Combivir comprimidos contienen 150 mg de lamivudina y 300 mg de zidovudina. Los comprimidos son blancos, anotó, recubiertos con película, modificado comprimidos con forma de cápsula, marcado tanto en la tableta se enfrenta, de manera que cuando se rompe por la mitad, el código completo GX FC3 está presente en las dos mitades de la tableta (GX en una cara y FC3 en la cara opuesta de la tableta). 4 CONTRAINDICACIONES Combivir es contraindicado en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa a la lamivudina o zidovudina. 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Toxicidad hematológica / Zidovudina médula ósea represión, un componente de Combivir, se ha asociado con toxicidad hematológica incluyendo neutropenia y anemia, especialmente en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1. Combivir se debe utilizar con precaución en pacientes con compromiso de la médula ósea se evidencia por un recuento de granulocitos inferior a 1.000 células por mm3 o hemoglobina inferior a 9,5 gramos por dl ver Reacciones Adversas (6.1). recuentos sanguíneos frecuentes se recomiendan en pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que son tratados con Combivir. Se recomiendan los recuentos sanguíneos periódicos para otros pacientes infectados por el VIH-1. Si la anemia o neutropenia, puede ser necesaria la interrupción de dosis. 5.2 La miopatía miopatía y miositis, con cambios patológicos similares a la producida por la enfermedad del VIH-1, se han asociado con el uso prolongado de zidovudina, y por lo tanto puede ocurrir con el tratamiento con Combivir. 5.3 La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, han sido reportados con el uso de análogos de nucleósidos y otros antirretrovirales. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). El tratamiento con Combivir debe suspenderse en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada (que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de elevaciones pronunciadas de transaminasas). 5.4 Los pacientes con el virus de co-infección de hepatitis B La hepatitis post-tratamiento de exacerbaciones de la evidencia clínica y de laboratorio de las exacerbaciones de la hepatitis se han producido después de la suspensión de la lamivudina. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina). Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados, clínico y de laboratorio de seguimiento durante al menos varios meses después de interrumpir el tratamiento. Emergencia de seguridad resistente a la lamivudina del VHB y la eficacia de lamivudina no se han establecido para el tratamiento de la hepatitis B crónica en pacientes infectados con VIH-1 dualmente y VHB. Aparición de la hepatitis B virus variantes asociadas con la resistencia a la lamivudina ha sido reportado en sujetos 1infected-VIH que han recibido lamivudinecontaining regímenes antirretrovirales en presencia de la infección concurrente con el virus de la hepatitis B. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina). 5.5 Productos relacionados que no son recomendables Combivir es una combinación de dosis fija de 2 análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa (lamivudina y zidovudina) reversa. No se recomienda la administración concomitante de Combivir con otros productos que contengan lamivudina o zidovudina. Además, no se debe administrar Combivir en combinación con productos que contengan emtricitabina. 5.6 Uso con interferón y ribavirina regímenes basados ​​en pacientes que recibieron interferón alfa con o sin ribavirina y Combivir debe vigilarse estrechamente para toxicidades treatmentassociated, descompensación hepática, especialmente la neutropenia y anemia. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). La interrupción de Combivir debe ser considerada como médicamente apropiado. reducción de la dosis o la interrupción del interferón alfa, ribavirina, o ambos deben también ser considerados si se observan empeoramiento de las toxicidades clínicas, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6) (ver ficha técnica completa de interferón y ribavirina). Exacerbación de anemia se ha informado en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que recibieron ribavirina y zidovudina. No se recomienda la administración conjunta de ribavirina y Combivir. 5.7 La pancreatitis Combivir se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis o de otros factores de riesgo importantes para el desarrollo de la pancreatitis. El tratamiento con Combivir debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos, síntomas o anormalidades de laboratorio clínicos sugestivos de pancreatitis ver Reacciones adversas (6.1). 5.8 Síndrome de reconstitución inmune Síndrome de reconstitución inmune se ha informado en pacientes tratados con terapia antirretroviral de combinación, incluyendo Combivir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyos sistemas inmunológicos responder pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (tales como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, Pneumocystis jirovecii PCP neumonía o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento . También se han reportado trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, polimiositis, y síndrome de Guillain-Barr) que se produzca en el marco de la reconstitución inmune sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. 5.9 Redistribución de Grasa redistribución / acumulación de grasa corporal incluyendo obesidad central, aumento de grasa dorso cervical (joroba de búfalo), adelgazamiento periférico, adelgazamiento facial, aumento de las mamas, y la apariencia cushingoide se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y consecuencias a largo plazo de estos eventos actualmente se desconocen. Una relación causal no ha sido establecida. 6 REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se discuten en otras secciones del etiquetado: La toxicidad hematológica, incluyendo neutropenia y anemia véase el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.1). miopatía sintomática ver recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.2). La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis ver recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.3). Las exacerbaciones de la hepatitis B ver recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.4). descompensación hepática en pacientes coinfectados con VIH-1 y la hepatitis C véase Advertencias y precauciones (5.6). Exacerbación de anemia en / VHC pacientes coinfectados por VIH-1 que recibieron ribavirina y zidovudina ver Advertencias y precauciones (5.6). Pancreatitis ver Advertencias y precauciones (5.7). Síndrome de reconstitución inmune ver Advertencias y Precauciones (5.8). Redistribución de la grasa ver Advertencias y precauciones (5.9). 6.1 Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Lamivudina más zidovudina administrados como formulaciones separadas en 4 ensayos clínicos aleatorizados y controlados de Epivir 300 mg por día más Retrovir 600 mg por día, se observaron las siguientes reacciones adversas seleccionadas y anormalidades de laboratorio (véanse los cuadros 1 y 2). Cuadro 1. Algunos reacciones adversas clínicas (mayor o igual a 5 Frecuencia) en 4 ensayos clínicos controlados con EPIVIR 300 mg por día y RETROVIR 600 mg por día se observó pancreatitis en 9 de los 2.613 sujetos adultos (0,3) que recibieron Epivir de ensayos clínicos controlados ver Advertencias y precauciones (5.7). anormalidades de laboratorio seleccionados observados durante la terapia se enumeran en la Tabla 2. Tabla 2. Las frecuencias de los seleccionados Anormalidades de laboratorio entre los adultos en 4 ensayos clínicos controlados de Epivir 300 mg por día más Retrovir 600 mg por día, un EPIVIR más Retrovir neutropenia (ANC750 / mm 3) anemia (Hgb8.0 g / dl) trombocitopenia (platelets50,000 / mm 3) La bilirrubina (2,5 x LSN) La amilasa (2,0 x LSN) LSN límite superior de la normalidad. ANC recuento absoluto de neutrófilos. n Número de sujetos evaluados. unas frecuencias de estas anormalidades de laboratorio fueron mayores en sujetos con leves alteraciones de laboratorio al inicio del estudio. 6.2 Experiencia Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. La redistribución cuerpo como un conjunto / acumulación de grasa corporal ver Advertencias y precauciones (5.9). Endocrino y metabólico pigmentación de la mucosa oral, estomatitis. Sistema hemático y linfático Anemia, (incluyendo aplasia pura de células rojas y anemias progresando con terapia), linfadenopatía, esplenomegalia. Hepático y pancreático acidosis láctica y esteatosis hepática, pancreatitis, después del tratamiento de las exacerbaciones de la hepatitis B ver recuadro de advertencia, Advertencias y Precauciones (5.3), (5.4), (5.7). reacciones de sensibilización (incluyendo anafilaxis), urticaria. debilidad muscular, elevación de la CPK, rabdomiólisis. Parestesia, neuropatía periférica, convulsiones. Ruidos respiratorios anormales / sibilancias. Alopecia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson. 7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS 7.1 Agentes Zidovudina Zidovudina antagónica con el uso concomitante de zidovudina con los siguientes medicamentos deben evitarse ya una relación antagónica se ha demostrado in vitro: análogos de nucleósidos, por ejemplo, doxorrubicina estavudina ribavirina Hematológicas / Médula Ósea supresiva / agentes citotóxicos coadministración con los siguientes medicamentos pueden aumentar la toxicidad hematológica de zidovudina: El ganciclovir interferón alfa Ribavirina Otros supresores de la médula ósea o agentes citotóxicos 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo categoría C. Registro de embarazos Exposición Hay una registro de exposición durante el embarazo que monitorea los resultados del embarazo en mujeres expuestas a Combivir durante el embarazo. Se anima a los médicos que registren sus pacientes llamando al Registro Antirretroviral del Embarazo 1-800-258-4263. Resumen del riesgo fetal No hay estudios adecuados y bien controlados de Combivir (lamivudina y zidovudina) en mujeres embarazadas. Datos de ensayos clínicos demuestran que el tratamiento con zidovudina de la madre durante el embarazo reduce la transmisión vertical de la infección por VIH-1 para el feto. Los estudios de reproducción en animales realizados con lamivudina y zidovudina mostraron aumento de embriotoxicidad y malformaciones fetales (zidovudina), y un aumento de la mortalidad embrionaria (lamivudina). Combivir debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. El tratamiento del VIH durante el embarazo optimiza la salud de la madre y el feto. Datos de ensayos clínicos revisados ​​por la FDA demuestran que el tratamiento con zidovudina materna reduce significativamente la transmisión vertical de la infección por VIH-1 para el feto ver Estudios clínicos (14.2). Los datos publicados sugieren que la combinación de los tratamientos antirretrovirales pueden reducir la tasa de transmisión vertical aún más. Farmacocinética de lamivudina y zidovudina en mujeres embarazadas son similares a la farmacocinética en mujeres no embarazadas. No son necesarios ajustes de dosis durante el embarazo. En un ensayo clínico, los eventos adversos entre las mujeres infectadas por VIH-1 no fueron diferentes entre las mujeres y las mujeres no tratadas tratados con zidovudina. No se sabe si los riesgos de efectos secundarios relacionados con lamivudina se alteran en las mujeres embarazadas en comparación con otros pacientes infectados por el VIH-1 (ver datos en seres humanos más abajo). Datos humana: Lamivudina: la farmacocinética de lamivudina se han estudiado en mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos llevados a cabo en Sudáfrica. La farmacocinética ensayo evaluó en: 16 mujeres a las 36 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina y 10 mujeres a las 38 semanas de gestación utilizando 150 mg de lamivudina dos veces al día con zidovudina, y 10 mujeres a las 38 semanas de gestación utilizando lamivudina 300 mg dos veces al día y sin otros antirretrovirales. farmacocinética de lamivudina en las mujeres embarazadas fueron similares a los observados en mujeres adultas no embarazadas y en mujeres después del parto. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero de los cordones maternas, neonatales y umbilicales. Zidovudina: En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo se llevó a cabo en el VIH-1-mujeres embarazadas infectadas para determinar la utilidad de la zidovudina para la prevención de la transmisión materno-fetal del VIH-1. el tratamiento con zidovudina durante el embarazo reduce la tasa de transmisión del VIH-1 materno-fetal del 24,9 para los lactantes nacidos de madres tratadas con placebo y 7,8 para los bebés nacidos de madres tratadas con zidovudina. No hubo diferencias en los eventos adversos relacionados con el embarazo entre los grupos de tratamiento. Las anomalías congénitas se producen con frecuencia similar entre los recién nacidos de madres que recibieron zidovudina y recién nacidos de madres que recibieron placebo. Las anomalías observadas incluyen problemas en la embriogénesis (antes de las 14 semanas) o fueron reconocidos en la ecografía antes o inmediatamente después del inicio del fármaco del ensayo ver Estudios clínicos (14.2). farmacocinética de zidovudina fueron estudiados en un ensayo de fase 1 de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. A medida que progresaba el embarazo, no había evidencia de la acumulación del fármaco. La farmacocinética de zidovudina fueron similares a la de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto. Los datos en animales: Lamivudina: Los estudios de reproducción en animales realizados con dosis orales de hasta 130 y 60 veces la dosis para adultos en ratas y conejos, respectivamente, no revelaron evidencia de teratogenicidad debido a la lamivudina. El aumento de la mortalidad embrionaria temprana se produjo en conejos a niveles de exposición similares a los de los humanos. Sin embargo, no había indicios de este efecto en ratas expuestas a niveles hasta 35 veces los de los humanos. Con base en estudios en animales, lamivudina atraviesa la placenta y se transfiere al feto ver No Clínica de Toxicología (13.2). Zidovudina: Aumento de la resorción fetal en ratas y conejos preñados tratados con dosis de zidovudina que produjeron concentraciones de fármaco en plasma de 66 a 226 veces (ratas) y de 12 a 87 veces (conejos) la concentración plasmática humana pico media en estado estable después de una sola 100- dosis mg de zidovudina. No había otras anomalías del desarrollo reportados. En otro estudio de toxicidad del desarrollo, las ratas embarazadas recibieron zidovudina hasta dosis casi letales que produjeron las concentraciones plasmáticas máximas de 350 veces las concentraciones plasmáticas humanas pico (300 veces el AUC exposición diaria en humanos a 600 mg por día zidovudina). Esta dosis se asoció con toxicidad materna marcado y una mayor incidencia de malformaciones fetales. Sin embargo, no hubo signos de teratogenicidad con dosis de hasta una quinta parte de la dosis letal ver No Clínica de Toxicología (13.2). 8.2 Lactancia Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas por VIH-1 en los Estados Unidos no amamantan a sus bebés para evitar el riesgo de transmisión postnatal de la infección por VIH-1. Debido a la posibilidad de transmisión de madres VIH-1 deben ser instruidos no amamantar. 8.4 Uso pediátrico Combivir no está recomendado para uso en pacientes pediátricos que pesen menos de 30 kg, ya que es un comprimido de combinación fixeddose que no se pueden ajustar para esta población de pacientes ver Dosis y Administración (2.2). 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de Combivir no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración de Combivir en pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de disfunción hepática, renal o cardíaca, y de enfermedades concomitantes u otra terapia con fármacos ver Farmacología Clínica (12.3). 8.6 Los pacientes con insuficiencia renal Combivir La función no se recomienda para pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto debido a Combivir es una combinación fixeddose y la dosis de los componentes individuales no se pueden ajustar. Si se requiere una reducción de la dosis de los componentes de lamivudina o zidovudina de Combivir en los pacientes con insuficiencia renal a continuación los componentes individuales deben ser utilizados ver Dosis y Administración (2.3), Farmacología Clínica (12.3). 8.7 Pacientes con insuficiencia hepática Combivir es una combinación de funciones fixeddose y la dosis de los componentes individuales no se pueden ajustar. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo y las concentraciones de zidovudina hepáticas están aumentados en pacientes con deterioro de la función hepática, que pueden aumentar el riesgo de toxicidad hematológica. se recomienda una monitorización frecuente de las toxicidades hematológicas. 10 SOBREDOSIS No se conoce ningún tratamiento específico para la sobredosis de Combivir. En caso de sobredosis, el paciente debe ser monitorizado y el tratamiento de apoyo si fuera necesario. Debido a que una cantidad insignificante de lamivudina se eliminó mediante hemodiálisis (4 horas), la diálisis peritoneal ambulatoria continua, y la diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continuo proporcionaría un beneficio clínico en un evento de lamivudina sobredosis. sobredosis agudas de zidovudina han sido reportados en pacientes pediátricos y adultos. Estas exposiciones que participan hasta 50 gramos. No hay síntomas o signos específicos se han identificado tras una sobredosis aguda con zidovudina aparte de los enumerados como eventos adversos tales como fatiga, dolor de cabeza, vómitos, e informes ocasionales de alteraciones hematológicas. Los pacientes se recuperaron sin secuelas permanentes. La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto insignificante en la eliminación de la zidovudina, mientras que la eliminación de su metabolito principal, 3-azido-3-desoxi-5- O - D - glucopyranuronosylthymidine (GZDV), se ha mejorado. 11 DESCRIPCIÓN Combivir comprimidos son comprimidos de combinación que contienen lamivudina y zidovudina. Lamivudina (Epivir) y zidovudina (Retrovir, azidotimidina, AZT o ZDV) son análogos de nucleósido sintético con actividad contra el VIH-1. tabletas Combivir son para administración oral. Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de lamivudina, 300 mg de zidovudina, y los ingredientes inactivos de dióxido de silicio coloidal, hipromelosa, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, polietilenglicol, polisorbato 80, almidón glicolato sódico y dióxido de titanio. El nombre químico de la lamivudina es (2R, cis) -4-amino-1- (2-hidroximetil-1,3-oxatiolan-5-il) - (1H) pirimidin-2-ona. La lamivudina es el enantiómero (-) de un análogo de didesoxi de citidina. La lamivudina también se ha denominado como (-) de 2,3-didesoxi, 3-tiacitidina. Tiene una fórmula molecular de C 8 H 11 N 3 O 3 S y un peso molecular de 229,3 g por mol. Tiene la siguiente fórmula estructural: La lamivudina es de color blanco a blanquecino sólido cristalino y es soluble en agua. El nombre químico de la zidovudina es 3-azido-3-desoxitimidina. Tiene una fórmula molecular de C 10 H 13 N 5 O 4 y un peso molecular de 267,24 g por mol. Tiene la siguiente fórmula estructural: La zidovudina es de color blanco a beige, inodoro, sólido con una solubilidad de 20,1 mg por ml en agua a 25C cristalino. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Combivir es un agente antirretroviral ver Microbiología (12.4). 12.3 Farmacocinética en Adultos Un comprimido de COMBIVIR era bioequivalente a 1 tableta EPIVIR (150 mg) más 1 tableta RETROVIR (300 mg) después de la administración de dosis única a sujetos sanos en ayunas (n 24). Lamivudina: Tras la administración oral, lamivudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. Aproximadamente 70 de una dosis intravenosa de lamivudina se recupera como fármaco inalterado en la orina. El metabolismo de lamivudina constituye una vía menor de eliminación (aproximadamente el 5 de una dosis oral después de 12 horas). En los seres humanos, el metabolito único conocido es el metabolito transsulfoxide (aproximadamente 5 de una dosis oral después de 12 horas). Zidovudina: Tras la administración oral, la zidovudina se absorbe rápida y ampliamente distribuida. La unión a proteínas plasmáticas es baja. La zidovudina se elimina principalmente por metabolismo hepático. El principal metabolito de zidovudina es GZDV. área GZDV bajo la curva (AUC) es de aproximadamente 3 veces mayor que la AUC de zidovudina. La recuperación urinaria de cuentas de zidovudina y GZDV para 14 y 74 de la dosis después de la administración oral, respectivamente. Un segundo metabolito, 3-amino-3-desoxitimidina (AMT), ha sido identificado en el plasma. La AMT AUC fue una quinta parte de las AUC de zidovudina. En los seres humanos, lamivudina y zidovudina no se metabolizan significativamente por las enzimas del citocromo P450. Las propiedades farmacocinéticas de lamivudina y zidovudina en ayunas sujetos se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos una de lamivudina y zidovudina en adultos Efecto de los alimentos sobre la absorción de Combivir: Combivir puede administrarse con o sin alimentos. La lamivudina y zidovudina AUC tras la administración de Combivir con alimentos fue similar en comparación con sujetos sanos en ayunas (n 24). Insuficiencia renal: Combivir: El efecto de la insuficiencia renal sobre la combinación de lamivudina y zidovudina no ha sido evaluada (ver la información de prescripción EE. UU. para los componentes individuales lamivudina y zidovudina). Insuficiencia hepática: Combivir: Theeffect de la insuficiencia hepática en la combinación de lamivudina y zidovudina no ha sido evaluado (ver la información de prescripción EE. UU. para los componentes individuales lamivudina y zidovudina). Embarazo: Lamivudina: la farmacocinética de lamivudina fueron estudiados en 36 mujeres embarazadas durante 2 ensayos clínicos llevados a cabo en Sudáfrica. farmacocinética de lamivudina en las mujeres embarazadas fueron similares a los observados en mujeres adultas no embarazadas y en mujeres después del parto. Las concentraciones de lamivudina fueron generalmente similares en muestras de suero de los cordones maternas, neonatales y umbilicales. Zidovudina: La zidovudina farmacocinética se ha estudiado en un ensayo de fase 1 de 8 mujeres durante el último trimestre del embarazo. farmacocinética de zidovudina fueron similares a las de los adultos no embarazadas. En consonancia con la transmisión pasiva de fármaco a través de la placenta, las concentraciones de zidovudina en plasma neonatal al nacer eran esencialmente iguales a las del plasma materno durante el parto. Aunque los datos son limitados, la terapia de mantenimiento con metadona en 5 mujeres embarazadas no parece alterar la farmacocinética de zidovudina. La farmacocinética de lamivudina y zidovudina no se han estudiado en sujetos mayores de 65 años de edad. No hay diferencias significativas o clínicamente relevantes de género en la farmacocinética de los componentes individuales (lamivudina o zidovudina) en base a la información disponible que se analizó para cada uno de los componentes individuales. Lamivudina: No hay diferencias raciales significativas o clínicamente relevantes en la farmacocinética de lamivudina en base a la información disponible que se ha analizado para el componente de lamivudina individual. Zidovudina: La farmacocinética de zidovudina con respecto a la raza no se han determinado. Ningún ensayo de interacción de fármacos se han realizado utilizando tabletas Combivir. Lamivudina y zidovudina: No hay alteraciones clínicamente significativas en la lamivudina o zidovudina farmacocinética se observaron en 12 sujetos adultos VIH1 infectados asintomáticos dado una sola dosis de zidovudina (200 mg) en combinación con dosis múltiples de lamivudina (300 mg cada 12 horas). Interferón Alfa: No hubo interacción farmacocinética significativa entre lamivudina y el interferón alfa en un ensayo de 19 sujetos sanos de sexo masculino. La ribavirina: Los datos in vitro indican ribavirina reduce la fosforilación de la lamivudina, estavudina y zidovudina. Sin embargo, no hay farmacocinéticos (por ejemplo, las concentraciones plasmáticas o intracelular trifosforilado concentraciones del metabolito activo) o farmacodinámica (por ejemplo, pérdida de supresión virológica / HCV HIV1) la interacción se observó cuando la ribavirina y lamivudina (n 18), estavudina (n 10), o zidovudina (n 6 ) se administraron conjuntamente como parte de un régimen de múltiples fármacos para VIH-1 / VHC sujetos coinfectados ver Advertencias y Precauciones (5.5). La Tabla 4 presenta información de la interacción fármaco para los componentes individuales de Combivir. Tabla 4. Efecto de los medicamentos en el coadministra lamivudina y zidovudina AUC un Mecanismo 12.4 Microbiología Coadministrado de Drogas y la dosis de Acción Lamivudina: La lamivudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, lamivudina se fosforila a su metabolito activo 5-trifosfato, trifosfato de lamivudina (3TC-TP). El modo de acción principal de 3TC-TP es la inhibición de la transcriptasa inversa (RT) a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. Zidovudina: La zidovudina es un análogo nucleósido sintético. Intracelularmente, zidovudina se fosforila a su metabolito activo 5-trifosfato, trifosfato de zidovudina (ZDV-TP). El modo de acción principal de ZDV-TP es la inhibición de RT a través de terminación de la cadena de ADN después de la incorporación del análogo de nucleótido. Lamivudina más zidovudina: En células MT4 VIH-1infected, lamivudina en combinación con zidovudina a varias relaciones exhibieron actividad antirretroviral sinérgica. Lamivudina: La actividad antiviral contra HIV1 de lamivudina se evaluó en un número de líneas de células incluyendo monocitos y linfocitos frescos humanos de sangre periférica (PBMCs) utilizando ensayos de susceptibilidad estándar. Los valores de EC50 estaban en el rango de 0,003 a 15 microM (1 microM 0,23 mcg por ml). La mediana de los valores de EC50 de lamivudina fueron de 60 nM (rango: 20 a 70 nM), 35 nM (rango: 30 a 40 nm), 30 nM (rango: 20 a 90 nM), 20 nM (rango: 3 a 40 nM ), 30 nM (rango: 1 a 60 nM), 30 nM (rango: 20 a 70 nM), 30 nM (rango: 3 a 70 nM), y 30 nM (rango: 20 a 90 nM) contra HIV1 clados AG y virus del grupo O (n 3, excepto n 2 para clado B), respectivamente. Los valores de EC50 contra HIV 2 aislamientos (n 4) osciló entre 0,003 a la 0,120 microM en PBMCs. La ribavirina (50 microM) utilizado en el tratamiento de la infección crónica por el VHC disminuyó la actividad anti-VIH-1 de lamivudina por 3.5fold en células MT4. Zidovudina: La actividad antiviral de la zidovudina contra HIV1 se evaluó en un número de líneas de células incluyendo monocitos y linfocitos de sangre periférica humanos frescos. Las CE 50 y CE 90 valores de zidovudina fueron 0,01-0,49 microM (1 microM 0,27 mcg por ml) y 0,1 a 9 microM, respectivamente. VIH-1 a partir de sujetos therapynaive sin sustituciones de aminoácidos asociadas con la resistencia dio mediana de los valores de EC50 de 0,011 microM (rango: 0.005 a la 0,110 microM) de Virco (n 92 muestras de referencia) y 0,0017 microM (rango: 0,006 a 0,0340 micrómetros) de Monogram Biosciences (n 135 muestras de referencia). Los valores de EC50 de zidovudina contra diferentes subtipos VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0,02 0,00018 a la microM, y en contra de los aislados VIH2 0,00049-0,004 microM. La ribavirina se ha encontrado para inhibir la fosforilación de la zidovudina en cultivo celular. Ni la lamivudina ni zidovudina eran antagonistas de agentes anti-VIH a prueba, con la excepción de la estavudina en una relación antagónica con la zidovudina se ha demostrado en el cultivo celular. Ver ficha técnica completa de Epivir (lamivudina) y RETROVIR (zidovudina). En los sujetos que recibieron monoterapia con lamivudina o terapia de combinación con lamivudina más zidovudina, VIH-1 aislados de la mayoría de los sujetos se convirtieron fenotípica y genotípicamente resistentes a lamivudina dentro de las 12 semanas. cepas VIH-1 resistentes tanto lamivudina y zidovudina se han aislado de los sujetos después de la terapia con lamivudina / zidovudina prolongada. resistencia Dual requiere la presencia de múltiples sustituciones de aminoácidos, el más esencial de que pueden ser G333E. La incidencia de la doble resistencia y la duración de la terapia de combinación requerida antes de que ocurra resistencia dual son desconocidos. Lamivudina: Lamivudineresistant aislados de VIH-1 se han seleccionado en cultivo celular y también se han recuperado de los sujetos tratados con lamivudina o lamivudina más zidovudina. El análisis genotípico de los aislados seleccionados en cultivo celular y recuperadas de los sujetos lamivudinetreated mostró que la resistencia se debe a una sustitución de aminoácido específica en la transcriptasa inversa del VIH-1 en el codón 184 cambiando la metionina a cualquiera de isoleucina o valina (M184V / I). Zidovudina: HIV1 aislados con susceptibilidad reducida a la zidovudina han sido seleccionados en cultivo celular y también fueron recuperadas de los sujetos tratados con zidovudina. análisis genotípico de los aislados seleccionados en cultivo celular y recuperadas de los sujetos zidovudinetreated mostró mutación análogo de la timidina (TAM) sustituciones en HIV1 RT (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y o F, y K219E / R / H / Q / N) que conferir resistencia zidovudina. En general, los niveles más altos de resistencia se asociaron con mayor número de sustituciones. En algunos sujetos que albergan el virus zidovudineresistant al inicio del estudio, la sensibilidad fenotípica a zidovudina fue restaurada por 12 semanas de tratamiento con lamivudina y zidovudina. Crossresistance se ha observado entre los NRTI. Crossresistance entre lamivudina y zidovudina no se ha informado. En algunos sujetos tratados con lamivudina solo o en combinación con zidovudina, los aislados han surgido con una sustitución en el codón 184, que confiere resistencia a la lamivudina. TAM sustituciones se seleccionan por zidovudina y confieren crossresistance al abacavir, didanosina, estavudina, tenofovir y. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Lamivudina: estudios de carcinogenicidad a largo plazo con lamivudina en ratones y ratas no mostró evidencia de potencial carcinogénico en exposiciones de hasta 10 veces (ratones) y 58 veces (ratas) las exposiciones humanas a la dosis recomendada de 300 mg. La zidovudina: La zidovudina se administró por vía oral a los 3 niveles de dosificación para separar grupos de ratones y ratas (60 hembras y 60 machos en cada grupo). dosis diarias individuales iniciales fueron 30, 60, y 120 mg por kg por día en ratones y 80, 220, y 600 mg por kg por día en ratas. Las dosis en ratones se redujeron a 20, 30, y 40 mg por kg por día después de día 90 a causa de la anemia treatmentrelated, mientras que en las ratas solamente la dosis alta se redujo a 450 mg por kg por día en día 91 y después a 300 mg por kg por día en el día 279. en los ratones, 7 lateappearing (después de 19 meses) neoplasias vaginales (5 no metastásicas carcinomas de células escamosas, 1 papiloma de células escamosas, y el 1 de pólipos escamosas) se produjeron en los animales que recibieron la dosis más alta. Una papiloma de células escamosas lateappearing se produjo en la vagina de un animal de la dosis media. No se encontraron tumores vaginales con la dosis más baja. En las ratas, 2 lateappearing (después de 20 meses), no metastásicas carcinomas de células escamosas vaginales se produjo en los animales que recibieron la dosis más alta. No se produjeron tumores vaginales con la dosis baja o media en ratas. No se observaron otros tumores relacionados con la droga en cualquier sexo de cualquiera de las especies. A las dosis que produjeron tumores en ratones y ratas, la exposición al fármaco estimado (según lo medido por AUC) fue aproximadamente 3 veces (ratón) y 24 veces (ratas) la exposición estimada en humanos a la dosis terapéutica recomendada de 100 mg cada 4 horas. No se sabe cómo pueden ser predictivo de los resultados de los estudios de carcinogenicidad en roedores para los seres humanos. Lamivudina: lamivudina fue mutagénico en un ensayo de linfoma de ratón y L5178Y clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados. Lamivudina no fue mutagénico en un ensayo de mutagenicidad microbiana, en un ensayo de transformación celular in vitro, en un ensayo de micronúcleos de rata, en un ensayo citogenético médula ósea de rata, y en un ensayo de síntesis de ADN no programada en el hígado de la rata. Zidovudina: La zidovudina fue mutagénico en un ensayo de linfoma L5178Y ratón, positivo en un ensayo de transformación celular in vitro, clastogénica en un ensayo citogenético utilizando linfocitos humanos cultivados, y positivo en las pruebas de micronúcleos de ratón y de rata después de dosis repetidas. Fue negativo en un estudio citogenético en ratas que recibieron una dosis única. Deterioro de la fertilidad Lamivudina: La lamivudina no afectó la fertilidad masculina o femenina en ratas a una dosis asociada con exposiciones aproximadamente 130 veces mayor que la exposición en humanos a la dosis de 300 mg. Zidovudina: La zidovudina, administrado a ratas macho y hembra a dosis de hasta 7 veces la dosis usual para adultos basado en consideraciones de área de superficie corporal, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad juzgado por las tasas de concepción. 13.2 Toxicología y / o farmacología estudios de reproducción se han realizado en ratas y conejos dosis de hasta 4.000 mg por kg por día y 1.000 mg por kg por día, respectivamente administrado en forma oral, produciendo niveles plasmáticos de hasta aproximadamente 35 veces mayor que para el adulto dosis VIH. No se observó ninguna evidencia de teratogenicidad debido a la lamivudina. Evidencia de la mortalidad embrionaria temprana se observó en el conejo a niveles de exposición similares a los observados en los seres humanos, pero no había indicios de este efecto en las ratas a niveles de exposición hasta 35 veces mayores que en humanos. Los estudios en ratas y conejos preñados mostraron que la lamivudina se transfiere al feto a través de la placenta. Los estudios de teratología oral en la rata y en el conejo a dosis de hasta 500 mg por kg por día no revelaron evidencia de teratogenicidad con zidovudina. tratamiento con zidovudina resultó en embrión toxicidad / fetal como se evidencia por un aumento en la incidencia de resorciones fetales en ratas que recibieron 150 o 450 mg por kg por día y conejos que recibieron 500 mg por kg por día. Las dosis utilizadas en los estudios de teratología resultaron en las concentraciones plasmáticas pico de zidovudina (después de la mitad de la dosis diaria) en ratas 66 a 226 veces, y en conejos 12 a 87 veces, las concentraciones medias de plasma humano pico SteadyState (después de una sexta parte de la dosis diaria) consigue con la dosis diaria recomendada (100 mg cada 4 horas). Esta dosis dio lugar a concentraciones plasmáticas máximas zidovudina 350 veces máximas concentraciones plasmáticas humanas. Todos los derechos reservados.